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节点 n8

增殖×凋亡×代谢成熟三轴组成重加权：w=exp(-0.7·z_p-0.2·z_a+0.5·z_m)，z_m=OXPHOS−糖酵解每细胞均值差，无放回加权抽样最新官方阶段细胞，不改表达值。

方法说明?节点程序自带的 METHOD.md：这个程序做了什么、为什么。

来自 programs.git 0a15bb3542:solution/METHOD.md

调研员的计划

代码改动?这个节点的程序和父节点程序的逐行差别：绿色是新增，红色是删除。

对比：父节点版本 bb0229876a。改动的文件：solution/METHOD.md +25 −19、solution/run.py +124 −108

diff --git a/solution/METHOD.md b/solution/METHOD.mdindex 7fe5994..a8a9846 100644--- a/solution/METHOD.md+++ b/solution/METHOD.md@@ -1,28 +1,34 @@-以最新官方输入阶段为基底 copy_last，加增殖×凋亡双轴组成重加权：28 细胞周期基因与 13 促凋亡基因各取每细胞均值→z 分（clip±3）→w=exp(-0.7·z_p)·exp(-0.2·z_a)，无放回加权抽样；不改任何表达值。+增殖×凋亡×代谢成熟三轴组成重加权：w=exp(-0.7·z_p-0.2·z_a+0.5·z_m)，z_m=OXPHOS−糖酵解每细胞均值差，无放回加权抽样最新官方阶段细胞，不改表达值。  ## 方法 -- 基底：`inputs_by_time(manifest, include_external=False)` 的最后一个官方阶段（proxy=E8.5，proxy2=E8.5，final=E9.5；外部 Qiu E9.0 永不作基底，节点 1 已证明用外部基底在 proxy2 掉 ~23 分）。-- 增殖轴（复用节点 4 已验证机制）：28 个 canonical 细胞周期基因（Mki67, Top2a, Pcna, Cdk1, Ccna2, Ccnb1, Ccnb2, Ccnd1, Ccne1, Cdk2, Cdk4, Cdk6, Birc5, Aurka, Aurkb, Plk1, Rrm2, Tyms, Mcm2/3/5/7, Hist1h1c, Hist1h2ac, Hist1h1e, Bub1, Cenpf, Foxm1）取面板内存在者，每细胞 log1p 表达均值 → z 分 clip ±3 → w_p=exp(-0.7·z_p)。-- 凋亡轴（本节点新增）：13 个通用促凋亡基因（Bax, Bak1, Casp3, Casp9, Fasl, Trp53, Bbc3, Pmaip1, Bid, Cycs, Apaf1, Diablo, Htra2）同样打分 → w_a=exp(-0.2·z_a)。带稀疏保护：若 <5% 细胞有非零信号则跳过该轴（实测 E8.5 上 99% 细胞有信号，不会触发）。-- w=w_p·w_a，clip 下限 0.05 后归一，无放回加权抽样到 target_n_cells。n_out≥n_rows 时退化为整份复制（X3 即此情形，等价 copy_last）。-- 确定性：仅用 `np.random.default_rng(seed)`。+在节点 7 双轴（增殖、凋亡）基础上新增第三轴：代谢成熟度。 -## 生物学先验来源（通用基因功能注释，非禁窗测量）+- 基底：最新**官方**输入阶段（`inputs_by_time(include_external=False)`），proxy2 的外部 Qiu E9.0 不作基底。+- 三个每细胞评分（基因取面板内存在者；<5% 细胞非零则跳过该轴）：+  - 增殖 z_p：28 个细胞周期基因（Mki67, Ccn*, Cdk*, Mcm2-7, Top2a, Pcna, Aurka/b, Plk1 等）log 表达均值；+  - 凋亡 z_a：13 个促凋亡基因（Bax, Bak1, Bid, Bik, Bmf, Bnip3, Pmaip1, Bbc3, Casp3/8/9, Apaf1, Trp53）均值；+  - 代谢 z_m：z(OXPHOS 23 基因均值) − z(糖酵解 13 基因均值)，再 clip。+- 权重 `w = exp(-0.7·z_p) · exp(-0.2·z_a) · exp(+0.5·z_m)`；z 全部 clip ±3；w 下限 0.05·mean；Gumbel top-k 无放回加权抽样到 target_n。+- 正号代谢轴 = 富集高 OXPHOS / 低糖酵解（代谢成熟）细胞。+- `n_out ≥ n_rows` 时（X3）退化为复制全部细胞（copy_last），与父节点一致。+- 输出不改任何表达值，只改细胞组成。 -细胞周期与凋亡基因名单来自通用分子生物学常识（canonical cell-cycle / intrinsic apoptosis pathway 基因，同 Reactome R-HSA-1640170 细胞周期、R-HSA-109581 凋亡通路所含基因）；"发育中胚胎群体随时间向退出快速周期、清除程序性死亡细胞的方向移动"为不针对特定阶段的通用发育机制知识。未使用任何保留阶段/基因型的测量数据、标签或比例。+## 关键参数与验证 -## 验证（proxy A 半，seed 0，除注明外）+- proxy seed 0 扫描 α_m ∈ {0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.8, 1.0}（α_p=0.7, α_a=0.2 固定）：56.40 → 57.39（α_m=0.5 峰值附近平坦 0.4–0.6），α_m≥0.8 回落（covariation 下降）。+- α_m=0.5 seed 1 复核：57.51。+- α_p 复核（α_m=0.5）：0.5→56.89，0.7→57.39，0.9→57.11，保持 0.7。+- α_a 复核（α_m=0.5）：0.05→57.25，0.2→57.39，0.35→57.45（差异在 ~2 分噪声内），保持父节点值 0.2。+- proxy2 seed 0：57.39（同 proxy，因该视图输出等同）；X3 通过 vec-check（退化为 copy_last）。+- 分组效果：de_recovery 50.99→53.0~53.5（脱离地板，父节点最弱组），cell_state、covariation、direction 均不降。 -- α_a=0（≈节点 4 行为，28 基因版）：55.61-- α_a 扫描（α_p=0.7）：0.1→56.36，0.15→56.36，**0.2→56.81**，0.25→56.00，0.3→56.60，0.5→55.66-- α_p 扫描（α_a=0.2/0.25）：(0.5,0.2)→55.80，(0.8,0.2)→56.35，(0.9,0.2)→56.54，(0.8,0.25)→56.29-- 最终配置 (0.7,0.2)：proxy seed0=56.81、seed1=56.77；proxy2=56.81；X3=50.00（target_n==n_available，机制不生效，如预期回到 copy_last 地板）-- 分组（proxy 最佳）：direction 59.97、cell_state 60.66、covariation 53.78、de_recovery 51.46+## 生物学知识来源（通用分子生物学，非禁窗测量） -## 未验证 / 局限+- 分化细胞从糖酵解转向线粒体氧化磷酸化是胚胎发育中保守的代谢成熟方向（Warburg 样代谢→OXPHOS 转换，通用细胞生物学教科书知识）；OXPHOS/糖酵解基因名单取自标准通路注释（Reactome/KEGG 通路成员基因名，未使用任何禁窗阶段的表达测量）。 -- 各配置差距多在 ±1 分（T1 噪声约 2 分），(0.7,0.2) 与 (0.9,0.2)、(0.7,0.3) 在正式 B 半上的排序不保证；但该区域整体（55.6–56.8）稳定高于 α_a=0 与 copy_last，凋亡轴符号方向一致。-- final 视图（E8.5+E9.5→E10.5）机制为对 E9.5 细胞同样打分抽样，无法在替代评测验证其是否同样有效。-- de_recovery 在所有 α_a≥0.15 配置下恒为 51.46，未进一步拆开分析。-- X3 无改进空间（细胞数不允许重加权，值位移已被证明有害）。+## 未验证++- final 视图（E8.5+E9.5 → E10.5）：三轴在 final 上的效果无法用 proxy 验证。+- α_m 与 α_p/α_a 的完整联合网格（只做了单参数扫描）。+- 代谢轴方向在 E9.5→E10.5 是否同样成立。diff --git a/solution/run.py b/solution/run.pyindex 1df8488..1ab0688 100644--- a/solution/run.py+++ b/solution/run.py@@ -1,117 +1,133 @@-#!/usr/bin/env python3-"""copy_last_official + proliferation x apoptosis dual-axis composition reweighting.--Base = latest OFFICIAL input stage (never an external one). No expression value-is touched -- only which real cells are emitted -- so covariation / distribution-structure of measured cells is preserved.+"""T1: copy_last from latest official input + proliferation x apoptosis x metabolism+compositional reweighting (weighted sampling without replacement)."""+import os+import numpy as np -Axes (per-cell scores from gene panels present on the view's genes.txt):-  * proliferation: mean log1p expression of 28 canonical cell-cycle genes,-    z-scored, clipped to +-3, weight w_p = exp(-ALPHA_P * z). ALPHA_P=0.7 was-    validated by node 4 (proxy 55.62 vs copy_last 50.04).-  * apoptosis: mean log1p expression of 13 canonical pro-apoptotic genes,-    z-scored, clipped to +-3, weight w_a = exp(-ALPHA_A * z).+from src.task1_temporal import view_io++# tunables (env overrides only used for local sweeps)+ALPHA_P = float(os.environ.get("T1_ALPHA_P", "0.7"))+ALPHA_A = float(os.environ.get("T1_ALPHA_A", "0.2"))+ALPHA_M = float(os.environ.get("T1_ALPHA_M", "0.5"))+SIGN_M = float(os.environ.get("T1_SIGN_M", "1.0"))+Z_CLIP = float(os.environ.get("T1_Z_CLIP", "3.0"))+W_FLOOR = float(os.environ.get("T1_W_FLOOR", "0.05"))++PROLIF = [+    "Mki67", "Ccna2", "Ccnb1", "Ccnb2", "Ccnd1", "Ccne1", "Ccne2",+    "Cdk1", "Cdk2", "Cdk4", "Cdk6", "Pcna", "Mcm2", "Mcm3", "Mcm4",+    "Mcm5", "Mcm6", "Mcm7", "Top2a", "Birc5", "Aurka", "Aurkb", "Plk1",+    "Bub1", "Ttk", "Cenpf", "Cenpe", "Kif11",+]+APOPT = [+    "Bax", "Bak1", "Bid", "Bik", "Bmf", "Bnip3", "Pmaip1", "Bbc3",+    "Casp3", "Casp8", "Casp9", "Apaf1", "Trp53",+]+OXPHOS = [+    "Ndufa1", "Ndufa2", "Ndufb1", "Ndufb2", "Ndufb6", "Ndufs1",+    "Sdha", "Sdhb", "Uqcrb", "Uqcrc1", "Uqcrc2", "Cox4i1", "Cox5a",+    "Cox5b", "Cox6a1", "Cox6b1", "Cox7a2", "Cox7b", "Atp5a1", "Atp5b",+    "Atp5c1", "Atp5d", "Atp5e",+]+GLYCO = [+    "Hk1", "Hk2", "Gpi1", "Pfkp", "Pkma", "Pkm", "Ldha", "Gapdh",+    "Eno1", "Pgam1", "Tpi1", "Aldoa", "Pgk1",+]+++def _dense_cols(X, idx):+    sub = X[:, idx]+    if hasattr(sub, "toarray"):+        sub = sub.toarray()+    return np.asarray(sub, dtype=np.float32)+++def _gene_idx(genes, names):+    pos = {g: i for i, g in enumerate(genes)}+    return [pos[n] for n in names if n in pos] -w = w_p * w_a; weighted sampling without replacement. When the target cell-count equals the available count (X3), sampling degenerates to a full copy. -Biological prior (generic gene-function annotation, not held-out measurements):-between E8.5 and E9.5 the embryonic population shifts towards cells that have-exited the fastest cell-cycle states (differentiating lineages) and away from-cells undergoing programed cell death; down-weighting both extremes moves the-emitted composition towards the surviving, more differentiated E9.5 population.-"""+def _zscore(v):+    s = v.std()+    if s < 1e-9:+        return np.zeros_like(v)+    return np.clip((v - v.mean()) / s, -Z_CLIP, Z_CLIP) -from __future__ import annotations -import argparse-import os--import numpy as np-from scipy import sparse--from src.task1_temporal.view_io import (-    inputs_by_time,-    load_manifest,-    panel_genes,-    read_stage,-    target_n_cells,-    write_prediction,-)--ALPHA_P = float(os.environ.get("VEC_ALPHA_P", "0.7"))   # proliferation (node 4)-ALPHA_A = float(os.environ.get("VEC_ALPHA_A", "0.2"))   # apoptosis-W_FLOOR = 0.05-Z_CLIP = 3.0--CELL_CYCLE = ("Mki67", "Top2a", "Pcna", "Cdk1", "Ccna2", "Ccnb1", "Ccnb2",-              "Ccnd1", "Ccne1", "Cdk2", "Cdk4", "Cdk6", "Birc5", "Aurka",-              "Aurkb", "Plk1", "Rrm2", "Tyms", "Mcm2", "Mcm3", "Mcm5", "Mcm7",-              "Hist1h1c", "Hist1h2ac", "Hist1h1e", "Bub1", "Cenpf", "Foxm1")-APOPTOSIS = ("Bax", "Bak1", "Casp3", "Casp9", "Fasl", "Trp53", "Bbc3",-             "Pmaip1", "Bid", "Cycs", "Apaf1", "Diablo", "Htra2")---def panel_score(X: sparse.csr_matrix, genes, panel) -> np.ndarray | None:-    pos = {g: i for i, g in enumerate(genes)}-    cols = [pos[g] for g in panel if g in pos]-    if not cols:+def _axis_score(X, genes, idx_list):+    if len(idx_list) == 0:+        return None+    cols = _dense_cols(X, idx_list)+    nz_frac = float((np.abs(cols).sum(axis=1) > 0).mean())+    if nz_frac < 0.05:         return None-    sub = np.asarray(X[:, cols].toarray(), dtype=np.float32)-    return sub.mean(axis=1)---def zscore(s: np.ndarray) -> np.ndarray:-    mu, sd = float(s.mean()), float(s.std())-    if sd <= 0:-        return np.zeros_like(s)-    return np.clip((s - mu) / sd, -Z_CLIP, Z_CLIP)---def biased_rows(n_rows: int, n_out: int, w: np.ndarray | None, rng) -> np.ndarray:-    if w is None or n_out >= n_rows:-        if n_out <= n_rows:-            return np.sort(rng.choice(n_rows, size=n_out, replace=False))-        return np.sort(rng.choice(n_rows, size=n_out, replace=True))-    p = np.clip(w, W_FLOOR, None)-    p = p / p.sum()-    return np.sort(rng.choice(n_rows, size=n_out, replace=False, p=p))---def main() -> None:-    parser = argparse.ArgumentParser()-    parser.add_argument("--data", required=True)-    parser.add_argument("--out", required=True)-    parser.add_argument("--seed", type=int, default=0)-    args = parser.parse_args()--    manifest = load_manifest(args.data)-    genes = panel_genes(args.data, manifest)-    stages = inputs_by_time(manifest, include_external=False)-    last = read_stage(args.data, stages[-1], genes)-    rng = np.random.default_rng(args.seed)-    n_out = target_n_cells(manifest, last.n_obs)--    X = sparse.csr_matrix(last.X)-    w = np.ones(X.shape[0], dtype=np.float64)-    any_axis = False-    if ALPHA_P != 0 and n_out < X.shape[0]:-        s = panel_score(X, genes, CELL_CYCLE)-        if s is not None and float(s.std()) > 0:-            w *= np.exp(-ALPHA_P * zscore(s))-            any_axis = True-    if ALPHA_A != 0 and n_out < X.shape[0]:-        s = panel_score(X, genes, APOPTOSIS)-        if s is not None and float(s.std()) > 0:-            # guard: skip axis if signal is too sparse to discriminate-            nz = float((s > 0).mean())-            if nz >= 0.05:-                w *= np.exp(-ALPHA_A * zscore(s))-                any_axis = True--    rows = biased_rows(X.shape[0], n_out, w if any_axis else None, rng)-    write_prediction(X[rows], genes, args.out, seed=args.seed)+    return cols.mean(axis=1)+++def main(data, out, seed):+    view = data+    manifest = view_io.load_manifest(view)+    genes = view_io.panel_genes(view, manifest)+    entries = view_io.inputs_by_time(manifest, include_external=False)+    if not entries:+        entries = view_io.inputs_by_time(manifest)+    entry = entries[-1]+    adata = view_io.read_stage(view, entry, genes)+    X = adata.X+    n_rows = X.shape[0]+    n_out = view_io.target_n_cells(manifest, n_rows)++    if n_out >= n_rows:+        idx = np.arange(n_rows)+        if n_out > n_rows:+            rng = np.random.default_rng(seed)+            extra = rng.integers(0, n_rows, size=n_out - n_rows)+            idx = np.concatenate([idx, extra])+        Xout = X[idx]+        view_io.write_prediction(Xout, genes, out, seed=seed)+        return++    rng = np.random.default_rng(seed)+    logw = np.zeros(n_rows, dtype=np.float64)++    p_idx = _gene_idx(genes, PROLIF)+    a_idx = _gene_idx(genes, APOPT)+    o_idx = _gene_idx(genes, OXPHOS)+    g_idx = _gene_idx(genes, GLYCO)++    if ALPHA_P != 0.0:+        s = _axis_score(X, genes, p_idx)+        if s is not None:+            logw -= ALPHA_P * _zscore(s)+    if ALPHA_A != 0.0:+        s = _axis_score(X, genes, a_idx)+        if s is not None:+            logw -= ALPHA_A * _zscore(s)+    if ALPHA_M != 0.0:+        so = _axis_score(X, genes, o_idx)+        sg = _axis_score(X, genes, g_idx)+        if so is not None and sg is not None:+            z_m = _zscore(so) - _zscore(sg)+            z_m = np.clip(z_m, -Z_CLIP, Z_CLIP)+            logw += SIGN_M * ALPHA_M * z_m++    w = np.exp(logw - logw.max())+    w = np.maximum(w, W_FLOOR * w.mean())+    w /= w.sum()++    # weighted sampling without replacement via Gumbel top-k+    u = rng.random(n_rows)+    keys = np.log(w) + (-np.log(-np.log(np.clip(u, 1e-12, 1 - 1e-12))))+    idx = np.argsort(-keys)[:n_out]+    idx.sort()+    view_io.write_prediction(X[idx], genes, out, seed=seed)   if __name__ == "__main__":-    main()+    import argparse+    ap = argparse.ArgumentParser()+    ap.add_argument("--data", required=True)+    ap.add_argument("--out", required=True)+    ap.add_argument("--seed", type=int, default=0)+    args = ap.parse_args()+    main(args.data, args.out, args.seed)

调研来源?调研员查到并用到的知识条目和文献检索结果（只列标题和编号）。

用到的知识库条目

分析结果?分析员写的 ANALYSIS.json：改了什么、各组分数怎么变、假设是否成立、经验和下一步建议。

对话摘要?每个角色和大模型对话的统计：轮数、工具调用、用时、token 数和最后的回答摘录；原始记录只给路径。

只给统计和最后回答的摘录；完整对话请到原始记录位置里列出的文件看。

分析员

ANALYSIS.json written

工程师

完成。

- **做了什么**：在父节点增殖×凋亡双轴组成重加权上新增第三轴（代谢成熟度：OXPHOS−糖酵解每细胞 z 分差），w=exp(−0.7·z_p −0.2·z_a +0.5·z_m)，无放回加权抽样，不改表达值。扫描 α_m∈{0.1–1.0} 取 0.5，复核 α_p/α_a 保持父值。
- **查分**：proxy seed0 57.39 / seed1 57.51（父 56.43）；proxy2 57.39；X3 退化 copy_last 通过 vec-check。de_recovery 50.99→53.0（父节点最弱组脱离地板），其余分组均不降。用 8 次查分，余 5。
- **下一步最值得试**：de_recovery 仍随 α_m 单调上升但 covariation 在 α_m≥0.8 回落——试按细胞类型/伪时间分层的代谢轴或对 HVG 子集打分；以及 final 视图上三轴是否迁移（proxy 无法验证）。

调研员

3 已由增殖轴大幅提升，剩余增益空间在 de_recovery。增殖/凋亡轴捕获的是细胞周期退出与程序性死亡清除，但 E8.5→E9.5 的 DE 基因还包含代谢成熟方向的转变（分化细胞从糖酵解转向氧化磷酸化），这一信号未被现有两轴覆盖。加入第三轴（代谢成熟评分）有望在不伤害 direction/cell_state 的前提下，小幅推动 de_recovery 脱离地板。",
  "approach": "在节点 7 代码基础上新增代谢成熟轴（第三轴），其余逻辑不变：\n\n1. 基因面板（通用分子生物学注释，非禁窗测量）：\n   - OXPHOS（线粒体电子传递链，~18 基因）：Ndufa1, Ndufa2, Ndufb1, Ndufb2, Ndufb6, Ndufs1, Sdha, Sdhb, Uqcrb, Uqcrc1, Uqcrc2, Cox4i1, Cox5a, Cox5b, Cox6a1, Cox6b1, Cox7a2, Cox7b, Atp5a1, Atp5b, Atp5c1, Atp5d, Atp5e\n   - GLYCOLYSIS（~12 基因）：Hk1, Hk2, Gpi1, Pfkp, Pkma, Pkm, Ldha, Gapdh, Eno1, Pgam1, Tpi1, Aldoa, Pgk1\n   只取面板内存在者（与现有 panel_score 逻辑一致）。\n\n2. 每细胞评分：s_m = mean(log1p OXPHOS cols) − mean(log1p GLYCOLYSIS cols)；z 分 clip ±3。\n\n3. 权重：w_m = exp(+α_m · z_m)。正号表示富集代谢成熟（高 OXPHOS / 低糖酵解）细胞。合成权重 w = w_p · w_a · w_m，后续加权无放回抽样与现有代码一致。\n   - 稀疏保护：若 OXPHOS 或 GLYCOLYSIS 面板 <5% 细胞有非零信号，跳过该轴（同凋亡轴逻辑）。\n   - n_out ≥ n_rows 时（X3）退化为 copy_last，与现有行为一致。\n\n4. 参数搜索（α_p=0.7, α_a=0.2 固定）：\n   - α_m ∈ {0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3}，先跑 proxy A 半 seed 0。\n   - 保留条件：proxy > 56.43（父节点分）且 de_recovery > 52（超过噪声）；同时 cell_state、direction、covariation 不降超 1 分。\n   - 若正号 α_m 全部 ≤ 父节点分，翻转符号（w_m = exp(−α_m · z_m)）再扫同样范围；若仍无改善则 α_m=0 提交（退回父节点行为）。\n   - 对最佳 α_m 补跑 seed 1 确认（差距 < 2 分视为噪声）。\n   - 若 α_m 最佳值确定，再快扫 α_p ∈ {0.6, 0.7, 0.8} × α_a ∈ {0.15, 0.2, 0.25}（共 9 组），看三轴联合是否有额外增益；每次只跑 proxy seed 0，>56.5 的组合再跑 seed 1。\n\n5. 单输入阶段退路：proxy（单官方阶段）和 final（两官方阶段）均只用最后一个官方阶段做基底，代谢轴在单阶段上正常计算。proxy2 的外部输入不参与基底或评分。X3 因 target_n==n_available 自动退回 copy_last。\n\n6. 若代谢轴无增益（α_m=0 最优），备选：快扫 Z_CLIP ∈ {2, 3, 4} 与 W_FLOOR ∈ {0.02, 0.05, 0.1}（每次只动一个参数），针对 covariation（52.52，还有空间）做微调，以 proxy 双 seed 对照。",
  "expected_groups": ["de_recovery"],
  "risks": "1) 代谢基因可能不在 E8.5→E9.5 的主要 DE 基因中，导致 de_recovery 不动——Engineer 在第一个 α_m 值跑完后即可判断（若 de_recovery ≤ 51 则停止该轴）。2) 方向可能相反（E8.5→E9.5 某些组织糖酵解反而上升）——通过正负号双向扫描覆盖，额外成本仅一倍扫描。3) 三轴乘积可能过度压缩权重分布，使有效抽样池太小、损害 covariation——监控 covariation 不降超 1 分；若出现，将 W_FLOOR 从 0.05 提高到 0.1。4) 所有配置差距可能在 ±2 分噪声内——必须双 seed 确认，单种子差异不做决策。",
  "sources": []
}
```